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Hémophilie, hérédité, transmission

Alors que le grand public et les professionnels de la santé associent l'hémophilie au sexe masculin, cette maladie rare de la coagulation sanguine concerne aussi de nombreuses femmes. De manière générale, on considère que dans l'entourage direct d'un patient hémophile, il y a toujours plusieurs femmes qui sont aussi concernées par cette hémophilie : la mère conductrice; des sœurs qui peuvent être conductrices; des filles, qui sont toutes conductrices obligatoires. Certaines d'entre elles présentent en outre un déficit plus ou moins sévère en facteur VIII ou IX (FVIII ou FIX), responsable d'hémorragies dans la vie quotidienne (règles anormalement abondantes et autres saignements) ou à l'occasion de gestes invasifs (soins dentaires, accouchements, opérations). Les conductrices de l'hémophilie suscitent un intérêt croissant dont témoignent de nombreuses publications. Cet article se propose de faire la synthèse sur ces développements récents.

Qu'est-ce que l'hémophilie ?

AHVH 011 HemoL'hémophilie est une maladie hémorragique héréditaire due à l'absence ou à la diminution d'un facteur de la coagulation sanguine. Si c'est le FVIII qui fait défaut on parle d'hémophilie A, s'il s'agit du FIX on parle d'hémophilie B. On distingue divers degrés de sévérité de l'hémophilie en fonction de l'activité résiduelle du facteur de la coagulation en question. L'hémophilie est une maladie rare qui affecte environ 1000 personnes en Belgique. Près de 85% des patients hémophiles sont atteints de l'hémophilie A et près de 15% de l'hémophilie B. La prévalence précise des conductrices est inconnue, faute d'une étude systématique.

L'hémophilie est une maladie héréditaire. Elle se retrouve dans le code génétique du système chromosomique. Si ce code génétique est altéré (mutation), il y a un dysfonctionnement du corps; dans le cas de l'hémophilie, c'est la production des facteurs de coagulation qui est perturbée. Le gène déficient de l'hémophilie se transmet entre les générations aussi bien par les femmes que par les hommes. Mais les symptômes concernent essentiellement les sujets de sexe masculin. Dans certains cas, les femmes porteuses du gène déficient peuvent présenter des symptômes hémorragiques: ces femmes sont dites «conductrices symptomatiques» de l'hémophilie.

Chez les patients hémophiles qui présentent un déficit en FVIII ou FIX, l'hémophilie se déclare souvent par des symptômes cliniques relativement clairs (par exemple des saignements dans les articulations ou les muscles). Chez les conductrices symptomatiques, qui présentent un déficit plus ou moins sévère en FVIII ou IX, les symptômes hémorragiques sont généralement observés lors de règles anormalement abondantes ou à l'occasion de gestes invasifs (soins dentaires, accouchements, opérations).

Comment l'hémophilie survient-elle ?

L'hémophilie est une maladie héréditaire. Elle se transmet de génération en génération. Dans environ deux ou trois cas sur dix, un enfant hémophile naît dans une famille sans aucun antécédent connu. On estime qu'environ 10 enfants hémophiles naissent chaque année en Belgique, parmi lesquels deux ou trois d'entre eux n'ont pas d'antécédents familiaux connus d'hémophilie. Pour ces cas-là, l'origine de l'hémophilie est dite sporadique.

Il y a trois causes possibles pour ce phénomène.

  1. Il se peut que l'hémophilie ait été présente dans une famille depuis des générations. Mais comme aucun sujet n'a manifesté des signes de saignements suffisamment clairs, personne n'a posé un diagnostic correct. La famille peut avoir compté des femmes conductrices de l'hémophilie, sans qu'elles n'aient de symptômes hémorragiques particuliers, ni qu'elles donnent naissance à des garçons atteints d'hémophilie.
  2. La mutation a pu se produire au moment de la conception de la mère de l'enfant nouvellement diagnostiqué hémophile. Les anomalies génétiques qui causent l'hémophilie se produisent généralement au niveau des spermatozoïdes. En d'autres termes, lorsqu'une hémophilie est diagnostiquée chez un enfant sans histoire familiale connue, il est probable que l'anomalie génétique soit apparue dans un des spermatozoïdes de son grand-père maternel. La mère de cet enfant est la première femme de cette famille à être conductrice; ses fils risquent dès lors d'être hémophiles et ses filles risquent d'être conductrices.
  3. La mutation responsable de l'hémophilie a pu se produire au niveau de l'ovule de la mère. Dans ce cas, l'ovule présente une mutation transmise à l'enfant. La mère n'est donc pas détectable comme conductrice dans ses analyses sanguines, mais ses ovules peuvent toutefois présenter la mutation. C'est ce qu'on appelle la « mosaïque gonadique ».

La transmission héréditaire de l'hémophilie

AHVH 012 GenVIIIXIXToutes les cellules de notre corps sont formées d'un cytoplasme et d'un noyau. Le noyau contient les informations nécessaires au bon fonctionnement de la cellule. Ces informations sont stockées sur les chromosomes sous forme de gènes. Chaque gène est constitué d'une substance appelée ADN qui contient le code génétique. Chez l'être humain, il y a 23 paires de chromosomes. Parmi les 46 chromosomes, 2 chromosomes sont des chromosomes sexuels. L'homme (46XY) possède des chromosomes sexuels X et Y. La femme (46XX) possède des chromosomes sexuels X et X. Chaque garçon (46XY) reçoit un des chromosomes X de sa mère et le chromosome Y de son père. Chaque fille (46XX) reçoit un des chromosomes X de sa mère et le chromosome X de son père.

Les gènes du FVIII et du FIX sont localisés sur le chromosome sexuel X. Si ces gènes sont altérés (délétion, mutation, inversion,...), la production du FVIII ou FIX est absente ou réduite. Lorsque l'anomalie génétique est présente chez une femme qui possède deux chromosomes X, l'activité normale du second X compensera normalement l'anomalie du premier. C'est la raison pour laquelle elle n'est pas 'ouvertement' atteinte d'hémophilie. Si un homme hérite d'un chromosome X présentant une anomalie génétique au niveau du FVIII ou FIX, il sera atteint d'hémophilie puisqu'il ne possède qu'un seul chromosome X. Cette anomalie ne peut pas être compensée comme chez la conductrice. L'anomalie génétique qui cause l'hémophilie est définitive et irréversible.

Si un père est patient hémophile, cela signifie donc que son chromosome X est porteur du gène déficient de l'hémophilie. Ses fils n'héritent de lui que le chromosome Y et ne sont dès lors pas concernés par la transmission de l'hémophilie. En revanche, un patient hémophile transmet obligatoirement à toutes ses filles son chromosome X porteurs du gène déficient et toutes ses filles sont donc automatiquement conductrices.

AHVH 013 Chrom23Si une mère est conductrice, un des chromosomes X est normal tandis que l'autre présente la mutation responsable de l'hémophilie. Les filles de cette femme peuvent hériter, selon un risque de 50%, du chromosome X présentant la mutation et être, à leur tour, conductrices. De la même façon, les fils de cette femme peuvent hériter, selon un risque de 50%, du chromosome X avec la mutation et présenter des symptômes de l'hémophilie. Puisque c'est la même information génétique qui est transmise, le type de déficit (FVIII ou FIX) et la sévérité de l'hémophilie sont identiques au sein d'une même famille.