33
Zorg, Techniek, Trucs
waardoor ze 3 kopijen dragen van het
PACAP gen en een verhoogde PACAP
waarde in hun plasma.
Deze patiënten hebben door deze
hoge PACAP plasma waarden een
gestegen Gs eiwit stimulatie en hoge
cAMP waarden in hun bloedplaatjes.
Het is geweten dat cAMP een inhi-
bitor is van bloedplaatjesactivatie
met als gevolg dat deze patiënten een
verhoogde bloedingneiging vertonen
als gevolg van een trombopathie maar
ook een milde trombocytopenie. Dit
PACAP-verbonden defect in bloed-
plaatjesfunctie en -vorming werd
nagebootst door het maken van
transgene muizen met een megaka-
ryocyt-specifieke overexpressie van
PACAP. Hierdoor hadden deze muizen
ook hoge PACAP plasma waarden
en presenteerde deze dieren zich
eveneens met een verlengde bloe-
dingstijd met inactieve en te weinig
bloedplaatjes.
Het effect van PACAP op de vorming
van bloedplaatjes werd verder bestu-
deerd. Het toevoegen van PACAP of
VIP aan hematopoïetische stamcellen
resulteerde namelijk in een vermin-
derde megakaryocyten maturatie en
DNA polyploidisatie met als gevolg
een defecte vorming van bloedplaatjes.
Hetomgekeerdeeffectkonookworden
aangetoond. Zo kon een verhoogd
bloedplaatjesaantal gevonden worden
in muizen die subcutaan geïnjecteerd
werden met anti-PACAP (PP1A4) of
anti-VIP (23A11) neutraliserende anti-
stoffen. Dit concept
werd dan ook de
basis voor de verdere ontwikkeling
van deze antistoffen als therapie voor
de behandeling van trombocytopenie
(
een tekort aan bloedplaatjes) in een
aantal preklinische muizenmodellen
waarbij een laag aantal bloedplaatjes
het gevolg was van chemotherapie,
anti-bloedplaatjes
autoantistoffen,
een genetische factor of als gevolg
van een beenmergtransplantatie.
In al deze modellen resulteerde de
injectie van PP1A4 en/of 23A11 in
een snellere toename van het aantal
bloedplaatjes in vergelijking met een
controle antistof.
Studies in de toekomst zullen moeten
aanwijzen welke signaaltransductie
eiwitten bespeeld worden na VPAC1
stimulatie doro PACAP en VIP in mega-
karyocyten en bloedplaatjes.
Dr. Kathleen Freson
Centrum voor Moleculaire en Vasculaire
Biologie; KULeuven
→