SIPPET staat voor Survey of Inhibitors in Plasma-Product Exposed Toddlers. Dit is een gerandomiseerd klinisch onderzoek, dat de incidentie vergeleek van factor-VIII-inhibitoren bij jonge, niet eerder behandelde patiënten (previously untreated patients, PUP's) die werden behandeld met van plasma afgeleide factor VIII die von Willebrand-factor bevatte, of met recombinant factor VIII.

Het onderzoek vond plaats tussen 2010 en 2014 en werd uitgevoerd op patiënten uit 42 hemofiliecentra in 14 landen in Afrika, Azië, Amerika en Europa. De resultaten verschenen onlangs in de New England Journal of Medicine (Peyvandi F et al. N Engl J Med 2016;374:2054-2064). 251 PUP's maakten het onderzoek af: 125 van hen kregen van plasma afgeleide FVIII, die von Willebrand factor bevatte, en 126 kregen recombinant FVIII. Er vormden zich inhibitoren bij 29 van de 125 patiënten die werden behandeld met van plasma afgeleide factor VIII (van wie er 20 inhibitoren met een hoge titer hadden), en bij 47 van de 126 paiënten die werden behandeld met recombinant factor VIII (van wie er 30 inhibitoren met een hoge titer hadden). De cumulatieve incidentie van alle inhibitoren was 26,8% met van plasma afgeleide factor VIII en 44,5% met recombinant factor VIII. De cumulatieve incidentie van inhibitoren met een hoge titer was 18,6% met van plasma afgeleide factor VIII en 28,4% met recombinant factor VIII. Het gebruik van recombinant factor VIII werd daarom geassocieerd met een 87% hogere incidentie van inhibitoren dan bij van plasma afgeleide factor VIII, en met een 69% hoger risico op inhibitoren met een hoge titer dan bij van plasma afgeleide FVIII. Het onderzoek vergeleek de twee categorieën van concentraten (van plasma afgeleide FVIII met von Willebrand-factor en recombinant FVIII) en er kunnen geen conclusies worden getrokken over het risico in verband met specifieke merken.

Bij een gerandomiseerd onderzoek worden patiënten willekeurig toegewezen aan de ene of de andere behandelingstak, wat de kans op afwijkingen uitsluit. Van zulke onderzoeken wordt erkend dat ze de hoogste graad van bewijs leveren (graad 1). SIPPET is het enige gerandomiseerde onderzoek dat deze specifieke kwestie aanpakt. De vaststelling dat patiënten die werden behandeld met van plasma afgeleide factor VIII met von Willebrand-factor, een lagere incidentie van inhibitoren hadden dan degenen die werden behandeld met recombinant factor VIII, kwam niet geheel onverwacht. Een aantal vroegere waarnemingsstudies en niet-gerandomiseerde klinische onderzoeken hadden laten uitschijnen dat er een verhoogd risico op de vorming van inhibitoren kon zijn bij PUP's die met recombinantproducten werden behandeld. Het SIPPET-onderzoek werd namelijk speciaal opgezet met de bedoeling voorgoed een einde te maken aan de aanhoudende controverse en discussie over deze kwestie.

Wat zijn de gevolgen voor de behandeling?

Er moet worden benadrukt dat dit onderzoek alleen gevolgen heeft voor de initiële behandeling van niet eerder behandelde patiënten (PUP's) met ernstige hemofilie A gedurende in totaal 50 blootstellingsdagen (exposure days, ED). Dit wordt meestal gezien als de periode met het hoogste risico voor de ontwikkeling van inhibitoren. Het aantal blootstellingsdagen stemt niet noodzakelijk overeen met het aantal infusies van concentraat. Wat telt, is immers het aantal dagen waarop de behandeling wordt gegeven en niet het aantal injecties. Als een kind bijvoorbeeld twee keer per dag infusies van factor VIII krijgt gedurende drie opeenvolgende dagen voor een spierbloeding of lichte operatie, dan zijn er drie blootstellingdagen. De meeste jonge patiënten met ernstige hemofilie die met profylaxe beginnen, bereiken tegen de leeftijd van twee of drie jaar de kaap van 50 ED. Er hoeft geen verandering van therapie te worden overwogen bij oudere kinderen of volwassenen die behandeld zijn buiten de eerste periode van 50 blootstellingsdagen met hoog risico. Dit onderzoek heeft evenmin gevolgen voor patiënten met hemofilie B (ook gekend als Christmas-ziekte). Er was nooit enige aanwijzing dat het risico op de vorming van inhibitoren groter is met recombinant factor IX, en dus werden alleen PUP's met hemofilie A in het SIPPET-onderzoek opgenomen.

Inhibitoren zijn antistoffen in het bloed die door infusie ingebrachte factor VIII onwerkzaam maken. Patiënten met inhibitoren bloeden niet noodzakelijk vaker, maar zijn gewoonlijk resistent tegen behandeling met conventionele factor VIII-concentraten. Bloedingen bij patiënten met inhibitoren kunnen gewoonlijk efficiënt worden behandeld met alternatieve stoffen die gekend zijn als bypass agentia: voorbeelden van zulke producten zijn FEIBA® en NovoSeven®. De inhibitoren zullen bij zo'n 70% van de patiënten voorgoed verdwijnen na een langdurige regelmatige behandeling met hoge doses factor VIII, gekend als immuuntolerantie. Bij sommige patiënten met lage niveaus van inhibitoren kunnen de antistoffen binnen enkele weken of maanden en zonder specifieke behandeling spontaan verdwijnen. De behandeling van patiënten met inhibitoren kan heel duur uitvallen, en het gebruik van bypass agentia en immuuntolerantietherapie zijn misschien geen haalbare opties in landen met beperkte economische middelen. In het EHC-onderzoek uit 2015 hadden slechts 19 van de 37 deelnemende Europese landen toegang tot immuuntolerantietherapie voor alle mensen met hemofilie die de behandeling nodig hadden, en hadden nog eens 8 landen gedeeltelijke toegang.

De publicatie van deze belangrijke studie zal nu overal ter wereld zeker discussie losweken onder artsen die zich toeleggen op de behandeling van hemofilie en aanverwante beroepsverenigingen. Er zijn een aantal mogelijke behandelingen voor PUP's en het EHC verwacht niet dat er in de toekomst algemene instemming zal zijn. Het SIPPET-onderzoek concentreerde zich uitsluitend op het risico van de vorming van inhibitoren, maar ook andere factoren moeten worden afgewogen bij het nemen van een beslissing over de behandeling van PUP's. De uitsluiting van het risico op de overdracht van bloodborne ziekteverwekkers was altijd de belangrijkste troef van recombinantproducten. Hoewel er geen risico bestaat op de overdracht van virussen zoals HIV of hepatitis C met moderne, van plasma afgeleide concentraten, is er geen garantie dat virussen die de komende jaren kunnen opduiken, of andere stoffen zoals prionen niet zullen worden overgedragen.

Veel artsen raden allicht het gebruik aan van een van plasma afgeleid factor VIII-concentraat, dat von Willebrand-factor (VWF) bevat, voor zowat de eerste 50 blootstellingsdagen, alvorens over te schakelen naar een merk van recombinant factor VIII. Dit is een heel redelijke optie, gebaseerd op de resultaten van het SIPPET-onderzoek. Het is zeker de verstandigste optie in landen met beperkte economische middelen, waar de ontwikkeling van een inhibitor bij een jonge patiënt heel ernstige bijwerkingen kan hebben. Deze aanpak kan het risico op de vorming van inhibitoren alleen helpen verkleinen en zal het niet helemaal doen verdwijnen: zoals hiervoor gezegd zal zo'n kwart van de patiënten die van plasma afgeleid factor VIII-concentraat krijgen, naar verwachting een inhibitor ontwikkelen. Bij het kiezen van een van plasma afgeleid product moet in gedachten worden gehouden dat de SIPPET-studie met name de impact onderzocht van van plasma afgeleide producten die zowel von Willebrand-factor als factor VIII bevatten. Ze levert geen enkel bewijs voor een soortgelijk gunstig effect met heel zuivere van plasma afgeleide factor VIII-concentraten, die alleen factor VIII bevatten

Anderzijds zullen sommige clinici zich op het standpunt stellen dat het wegvallen van het risico op de overdracht van ziekteverwekkers een belangrijkere overweging is, en ervoor kiezen om nieuwe PUP's verder te behandelen met recombinant factor VIII. Een hybride aanpak, die eveneens bepleit werd, is het gebruik van van plasma afgeleide producten voor de initiële behandeling van de kleine minderheid van PUP's bij wie het risico op de vorming van inhibitoren blijkbaar groter is, terwijl alle andere PUP's verder behandeld worden met recombinantproducten. Risicofactoren voor de ontwikkeling van inhibitoren, die reeds in vroegere onderzoeken werden vastgesteld, zijn onder meer bepaalde genotypes (de onderliggende genetische afwijkingen die hemofilie veroorzaken), een familiegeschiedenis van vorming van inhibitoren (zoals een oudere broer) en Afrikaans-Caraïbische afkomst.

Wij hopen dat de aangesloten nationale organisaties zullen worden geraadpleegd en betrokken bij de uitwerking van nationale richtlijnen over deze kwestie, en ook dat individuele artsen met de ouders van jonge PUP's de belangrijkste problemen zullen bespreken.

Wat zijn de gevolgen voor klinische proeven?

De voorbije jaren werden een aantal nieuwe recombinant factor VIII-producten ontwikkeld, waaronder een aantal met een langere halveringstijd. Sommige daarvan zijn door de regelgevende instellingen al goedgekeurd voor klinisch gebruik, na de bekendmaking van bevredigende resultaten inzake veiligheid en doeltreffendheid bij volwassenen en adolescenten met hemofilie. De klinische proeven met deze stoffen bij PUP's zijn echter pas onlangs gestart, en het is belangrijk om de implicaties van de SIPPET-conclusies als aanvulling te zien bij deze aan de gang zijnde klinische onderzoeken. Het EHC vindt het belangrijk dat zulke onderzoeken bij PUP's voortgaan, en de resultaten van de SIPPET-studie mogen ouders er niet van weerhouden om hun kinderen voor zulke onderzoeken in te schrijven. Het is mogelijk dat sommige van deze nieuwe producten uiteindelijk minder immunogeen blijken te zijn dan conventionele producten. Gezien de beperkte aantallen van PUP's zou het heel wenselijk zijn dat er zo veel mogelijk worden ingeschreven voor formele toekomstige klinische proeven en/of geneesmiddelenbewakingsstudies.

Samenvatting:

De opties voor de behandeling van PUP's met FVIII-deficiëntie moeten door de belangrijkste hemofilie-experts in elk land grondig worden bestudeerd. Zij moeten gezamenlijk de standpunten van de nationale vereniging van hemofiliepatiënten over dit vraagstuk bekijken, en daarnaast de diverse opties zorgvuldig bespreken met ouders van kinderen met hemofilie die nog niet eerder behandeld zijn.

In landen waar recombinant FVIII de standaardbehandeling is, zijn de opties voor behandeling van PUP's onder meer:

• Voortgezette behandeling met recombinant FVIII;
• Behandeling van PUP's met van plasma afgeleide FVIII die VWF bevat;
• Behandeling van PUP's met van plasma afgeleide FVIII die VWF bevat gedurende de eerste 50 blootstellingsdagen, gevolgd door behandeling met recombinant FVIII;
• Gebruik van van plasma afgeleide FVIII met VWF gedurende de eerste 50 blootstellingsdagen alleen bij PUP's die een aanzienlijk verhoogd risico op de ontwikkeling van inhibitoren vertonen.