In tegenstelling tot 5 jaar geleden kunnen vandaag praktisch alle patiënten met HCV (onafhankelijk van de leeftijd, aanwezigheid van cirrose, falen van een voorafgaande behandeling met PEG Interferon, orgaantransplantatie, HIV status en actief drug gebruik) genezen worden van hun infectie dankzij de directe antivirale agentia (DAA) (1,2). Deze DAA’s zijn een combinatie met een protease inhibitor (-previr) en/of een NS5A inhibitor (-asvir) en/of een polymease inhibitor (-buvir). Genezing van een HCV infectie geeft niet alleen aanleiding tot een daling van levergerelateerde complicaties, maar de veilige en kortdurende orale therapie van enkele weken met DAA’s, verbetert eveneens de globale overleving van de patiënt en dit is relatief uniek in de geneeskunde (3). Dit hoge genezingspercentage werd niet alleen bekomen in het registratie onderzoek maar de efficiëntie kon ook bevestigd worden in de dagelijkse praktijk. Zo konden we in België in 2015 reeds met de eerste generatie DAA’s 94% van de moeilijkste behandelbare patiënten (deze met gevorderd leverlijden) genezen (4). Ondertussen is de efficientie van de DAA’s nog verder verbeterd en komen we thans tot een slaagpercentage van rond de 100%. Alleen bij patiënten met cirrose en een genotype 3 is vandaag het slaagpercentatge nog maar slechts 90%. De DAA’s die volgend jaar op de markt komen echter zullen ook voor deze patiënten een genezingspercentage geven van rond de 100% (2). De latere generaties DAA’s hebben daarenboven geen nood meer aan ribavirine (wat aanleiding gaf tot anemie) en de behandelingsduur is ≤ 12 weken, zodanig dat de therapietrouw de 100% benadert. In tabel 1 vindt u een overzicht van de verschillende DAA’s.

Dosis, interacties met andere medicatie en duur van de behandeling.
De dosis van de DAA’s dient nooit aangepast te worden, maar de dosis van sommige andere medicatie die patiënt al neemt, dient soms verminderd te worden, zodanig dat steeds een heel nauwkeurige geneesmiddelen anamnese dient te gebeuren. Informatie omtrent “drug-drug interacties” zijn beschikbaar op www.hep-druginteractions.org.
Afhankelijk van welke combinatie men gebruikt kan soms de behandelingsduur verminderd worden van 12 naar 8 weken.

Zijn er contraindicaties voor DAA?
Er zijn weinig contraindicaties voor het gebruik van DAA’s. Officieel kan Sofosbuvir niet voorgeschreven worden indien de eGFR<30 ml/min/1,73m² en indien de patiënt amidarone neemt. Protease inhibitoren mogen niet voorgeschreven worden bij patiënten met een gedecompenseerde cirrose omdat ze onvoldoende gemetaboliseerd worden en toxiciteit kunnen veroorzaken.

Welke testen uitvoeren voorafgaandelijk aan een therapie?
Op dit moment is het nog nuttig om het genotype te bepalen. Immers niet alle huidige combinaties zijn pan-genotypisch. Het predominante genotype in België was het genotype 1b (5). Dit is nog altijd zo in de Oost-Europeese landen, die de laatste jaren weinig imigratie gekend hebben. In België wordt het genotype 1b vandaag nog in 60% van de patiënten gevonden, maar uit recent eigen onderzoek is bij druggebruikers het aandeel genotype 1a gestegen tot 44% en vindt men meer en meer genotype 3 (30%) (6).  
Genotype bepaling kan echter ook nuttig zijn om beter het onderscheid te maken tussen een herval of een re-infectie.  De re-infectie frequentie schommelt tussen de 1 en 8%/jaar en wordt vooral gevonden bij HIV positieve homosexuele mannen (7).
Voorafgaandelijke resistentiebepaling dient niet routinegewijs te gebeuren (alleen resistenties tegen NS5A inhibitoren zijn trouwens klinisch relevant).  Het is wel nuttig om de behandelingsduur van sommige DAA combinaties te bepalen en in geval van herbehandeling.

Wie moet behandeld worden?
In feite zou iedereen moeten behandeld worden. Door de hoge kostprijs werden er overal in Europa door de overheden allerlei restricties ingevoerd (initieel alleen patiënten met gevorderd leverlijden zoals in België).  De sterke concurrentie echter doet de prijs van deze antivirale middelen nog elke dag dalen en te verwachten is dat in België  < 2 jaar bijna iedereen toegang zal krijgen tot terugbetaling. Het behandelen van de dragers van de HCV infectie kan immers bijdragen om het transmissierisico te verminderen, wat de epidemie verder onder controle zal brengen.  

Zijn er nadelen aan het eradiceren van HCV?
Genezing van HCV veroorzaakt een verandering in ons immuunsysteem (“reprogrammering”).  Recent wordt gesuggereerd dat dit aanleiding kan geven tot een stimulatie van de ontwikkeling van het hepatocellulair carcinoom (HCC) en de reactivatie van de HBV infectie.
a.    Genezing van de HCV infectie en de ontwikkeling van HCC
Patiënten met HCV en cirrose, zoals andere patiënten met cirrose, hebben een sterk verhoogd risico op de ontwikkeling van HCC. In het verleden hebben verschillende studies aangetoond dat eradicatie van het virus aanleiding gaf  tot een vermindering van dit risico (8).  Het risico op HCC na eradicatie van het HCV verdwijnt niet helemaal zodat patiënten met een HCV cirrose zelfs na eradicatie verder dienen gescreend te worden door middel van 6 maandelijkse echografie an de lever.  Dit geldt zeker voor oudere patiënten en bij patiënten met diabetes mellitus (9).
Recent suggereerden een aantal studies dat eradicatie van het HCV zelfs een verhoogd risico veroorzaakte op herval van HCC. Dit kon echter niet bevestigd worden in een grootschalig Frans onderzoek en ook niet in de Belgische centra (10,11). Wij stelden inderdaad een herval van HCC vast van 15% binnen de 6 maanden na genezing maar dit lag binnen de verwachting bij deze hoog risico patiënten. Wel bemerkten we dat in België bij 20% van deze hoog risico patiënten er geen goede opvolging was naar recidief voor HCC. We kunnen hieruit besluiten dat er geen reden is om bij deze hoog risico patiënten op recidief voor HCC een antivirale therapie niet op te starten. Dit dient echter steeds gepaard te gaan met een zorgvuldige opvolging, inclusief het regelmatig uitvoeren van een MRI van de lever.
b.    Genezing van de HCV infectie en reactivatie van HBV
Er werd recent door de autoriteiten melding gemaakt dat eradicatie van HCV kan gepaard gaan met een toename van de replicatie van het HBV. In een Amerikaanse studie vond men een HBV reactivatie, met het ontstaan van hepatitis, in 2,4 % van de patiënten (12). Dit werd bevestigd door onderzoeken in Taiwan en China. Een ander uitgebreid onderzoek in Korea kon dit echter niet bevestigen (13). Er wordt daarom geadviseerd bij dragers van het HBV die een antivirale behandeling krijgen voor HCV, vooraf een HBV DNA te bepalen en de ALT op te volgen gedurende de behandeling, maar er is ook bij deze patiënten geen reden om geen antivirale behandeling voor HCV op te starten.
Is het mogelijk HCV uit te roeien ?
De beste manier om een infectieziekte uit te roeien is systematische vaccinatie. Echter, er bestaat nog steeds geen vaccin tegen HCV en gezien de ziekte zeer goed behandelbaar is geworden, is de vraag of er nog voldoende interesse is van de industrie om een vaccin te ontwikkelen !
De volgende manier is een systematische screening van de bevolking. Inderdaad, meerdere factoren zijn vervuld om te screenen mn de aandoening is ernstig genoeg, er is een voordeel van de detectie gezien het een geneesbare ziekte is, de screening methode is eenvoudig en goedkoop en methodes om het HCV vast te stellen via een vingerprik zijn in ontwikkeling. Tenslotte moet de kans op het vinden van de ziekte voldoende groot zijn in de algemene bevolking. Deze laatste voorwaarde is waarschijnlijk niet meer vervuld. Sinds de bloedprodukten veilig zijn, is het aantal HCV infecties in de algemene bevolking drastisch gedaald. Het virus is echter nog steeds frequent in bepaalde risicogroepen zoals druggebruikers en HIV homosexuele mannen. Systematisch screening van deze risicogroepen is daarom de beste oplossing. Dat dit loont blijkt uit de drastische daling van HCV in de hemofiliepatiënten. In tegenstelling tot vroeger slagen we vandaag erin om bijna al deze patiënten te genezen (14).

Besluit
Dit is inderdaad het einde van de HCV epidemie ! Systematische screening van de bloedproducten en een efficiënte behandeling heeft reeds in België ervoor gezorgd dat we nog maar zelden gedecompenseerde HCV cirrose zien en in de hemofilie populatie is te verwachten dat we de HCV infectie praktisch volledig kunnen uitroeien. Dit is echter nog niet het einde van de HCV ! Deze ziekte blijft voorlopig nog frequent in bepaalde risicogroepen zoals druggebruikers en HIV homosexuele mannen. We verwachten echter de eerstkomende jaren een verdere drastische daling van de behandelingskost, zodat ook dragers van het HCV in aanmerking zullen komen voor behandeling en dit te samen met een  goede voorlichting zal het HCV probleem op lange termijn kunnen oplossen.

F. NEVENS,
IG Maag- Darm en Leverziekten, UZ Leuven.

Referenties
1.    Zeuzem S, Andreone P, Pol S, Lawitz E, Diago M, Roberts S, Focaccia R, Younossi Z, Foster GR, Horban A, Ferenci P, Nevens F, Müllhaupt B, Pockros P, Terg R, Shouval D, van Hoek B, Weiland O, Van Heeswijk R, De Meyer S, Luo D, Boogaerts G, Polo R, Picchio G, Beumont M; REALIZE Study Team.. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med. 2011;364(25):2417-28.  

2.    Tarik Asselah, Kris V Kowdley, Neddie Zadeikis, Stanley Wang, Tarek Hassanein, Yves Horsmans, Massimo Columbo, Filipe Calinas, Humberto Aguilar, Victor de Ledinghen, Parvez S. Mantry, Christophe Hezode, Rui Tato Marinho, Kosh Agarwal, Frederik Nevens, Magdy Elkhashab, Yiran B. Hu, Ran Liu, Teresa I. Ng, Chih-Wei Lin, Federico Mensa.  Glecaprevir/Pibrentasvir for Eight or Twelve Weeks in Patients with HCV Genotype 2, 4, 5, or 6 Infection: Partially Randomized, Placebo Controlled Efficacy and Safety Results.  JAMA 2017, submitted.

3.    Van der Meer AJ, Veldt BJ, Feld JJ  et al.  Association betweed sustained  virological response and all-cause mortality amont patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis. JAMA 2012: 308(24): 2584-2593.

4.    Bielen R, Moreno C, Van Vlierberghe H, Bourgeois S, Mulkay JP, Vanwolleghem T, Verlinden W, Brixco C, Decaestecker J, De Galocsy C, Janssens F, Cool M, Van Overbeke L, Van Steenkiste C, D'Heygere F, Cools W, Nevens F, Robaeys G. Belgian experience with Direct Acting Antivirals in people who inject drugs. Drug and Alcohol Dependance 2017, Ahead of print.

5.    Brouwer JT, Nevens F, Bekkering FC, Bourgeois N, Van Vlierberghe H, Weegink CJ, Lefebvre V, Van Hattum J, Henrion J, Delwaide J, Hansen BE, Schalm SW; Benelux Study Group On Treatment Of Chronic Hepatitis C.. Reduction of relapse rates by 18-month treatment in chronic hepatitis C. A Benelux randomized trial in 300 patients. J Hepatol. 2004;40(4):689-95.

6.    Robaeys G, Bielen R, Azar DG, Razavi H, Nevens F. Global genotype distribution of hepatitis C viral infection among people who inject drugs. J Hepatol. 2016;65(6):1094-1103.

7.    Martinot-Peignoux M, Stern C, Maylin S, Ripault MP, Boyer N, Leclere L, Castelnau C, Giuily N, El Ray A, Cardoso AC, Moucari R, Asselah T, Marcellin P. Twelve weeks posttreatment follow-up is as relevant as 24 weeks to determine the sustained virologic response in patients with hepatitis C virus receiving pegylated interferon and ribavirin. Hepatology. 2010;51(4):1122-6.

8.    Morgan RL, Baack B, Smith BD, Yartel A, Pitasi M, Falck-Ytter Y. Eradication of hepatitis C virus infection and the development of hepatocellular carcinoma: a meta-analysis of observational studies. Ann Intern Med. 2013;158(5 Pt1):329-37.

9.    Arase Y, Kobayashi M, Suzuki F, Suzuki Y, Kawamura Y, Akuta N, et.al.  Effect of type 2 diabetes on risk for malignancies includes hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C. Hepatology. 2013; 57(3):964-73.

10.    Pol S, Bourliere M, Lucier S, Hezode C, Dorival C, Larrey D, Bronowicki JP, Ledinghen VD, Zoulim F, Tran A, Metivier S, Zarski JP, Samuel D, Guyader D, Marcellin P, Minello A, Alric L, Thabut D, Chazouilleres O, Riachi G, Bourcier V, Mathurin P, Loustaud-Ratti V, D'Alteroche L, Fouchard-Hubert I, Habersetzer F, Causse X, Geist C, Rosa I, Gournay J, Saillard E, Billaud E, Petrov-Sanchez V, Diallo A, Fontaine H, Carrat F; ANRS/AFEF HEPATHER study group.. Safety and efficacy of daclatasvir-sofosbuvir in HCV genotype 1-mono-infected patients. J Hepatol. 2017;66(1):39-47.

11.    Bielen R, Moreno C, Van Vlierberghe H, Bourgeois S, Mulkay JP, Vanwolleghem T, Verlinden W, Brixco C, Decaestecker J, De Galocsy C, Janssens F, Van Overbeke L, Van Steenkiste C, D'Heygere F, Cool M, Wuyckens K, Nevens F, Robaeys G. The risk of early occurrence and recurrence of hepatocellular carcinoma in hepatitis C infected patients treated with direct acting antivirals with and without Pegylated Interferon: A Belgian experience. J Viral Hepat. 2017. Ahead of print.

12.    Belperio PS, Shahoumian TA, Mole LA, Backus LI. Evaluation of hepatitis B reactivation among 62,920 veterans treated with oral hepatitis C antivirals. Hepatology. 2017. Ahead of print.

13.    Sulkowski MS, Chuang WL, Kao JH, Yang JC, Gao B, Brainard DM, Han KH, Gane E. No Evidence of Reactivation of Hepatitis B Virus Among Patients Treated With Ledipasvir-Sofosbuvir for Hepatitis C Virus Infection. Clin Infect Dis. 2016;63(9):1202-1204.

14.    Peerlinck K, Willems M, Sheng L, Nevens F, Fevery J, Yap SH, Vermylen J. Rapid clearance of hepatitis C virus RNA in peripheral blood mononuclear cells of patients with clotting disorders and chronic hepatitis C treated with alpha-2b interferon is not a predictor for sustained response to treatment. Br J Haematol. 1994;86(4):816-9.

Tebel 1: De verschillende directe antivirale agentia

Protease inhibitor : - previr
–    Simeprevir
–    Paritaprevir
–    Grazoprevir
–    Glecaprevir

NS 5A inhibitor : - asvir
–    Daclastavir
–    Ledipasvir
–    Ombitasvir
–    Velpatasvir
–    Elbasvir
–    Pibrentasvir

Polymerase inhibitor : - buvir
–    Sofosbuvir
–    Dasabuvir