Actualité - 16/12/2022

L'EMA (Agence Européenne des Médicaments) a recommandé l'octroi d'une autorisation de mise sur le marché conditionnelle dans l'Union européenne (UE) pour Hemgenix (etranacogene dezaparvovec) pour le traitement de l'hémophilie B sévère et relativement sévère chez les adultes qui ne possèdent pas d'inhibiteurs du facteur IX (auto-anticorps produits par le système immunitaire qui rendent les médicaments à base de facteur IX moins efficaces).

L'hémophilie B est une maladie héréditaire caractérisée par une tendance à saigner excessivement en raison d'une déficience partielle ou totale du facteur IX de coagulation, une protéine nécessaire à la production de caillots sanguins pour arrêter les saignements. La déficience en facteur IX est le résultat de mutations du gène du facteur de coagulation correspondant. Les épisodes de saignement prolongés chez les patients atteints d'hémophilie B peuvent entraîner des complications graves, telles que des saignements dans les articulations, les muscles ou les organes internes, y compris le cerveau. L'hémophilie B est une maladie débilitante rare qui touche environ 1 nouveau-né mâle vivant sur 20 000 à 50 000.

Les médicaments actuellement autorisés pour traiter l'hémophilie B visent à prévenir les épisodes de saignement ou à traiter les épisodes de saignement qui peuvent survenir lors d'une intervention chirurgicale ou en cas d'urgence, même lorsque les patients suivent un traitement régulier. Les patients ont besoin d'un traitement régulier à vie par perfusion intraveineuse de produits de remplacement du facteur IX pour maintenir un taux de facteur IX suffisant. Il existe donc un besoin médical pour de nouvelles approches thérapeutiques qui permettraient de dispenser les patients du traitement par perfusions fréquentes, ou de façon épisodique au moment d'un épisode de saignement.

Hemgenix est la première thérapie génique destinée à traiter l'hémophilie B. Elle est administrée en une seule perfusion. Etranacogene dezaparvovec, la substance active d'Hemgenix, est basée sur un virus (virus adéno-associé ou AAV) qui a été modifié pour ne pas provoquer de maladie chez les humains. Le virus contient des copies du gène responsable de la production du facteur IX. Lorsqu'il est injecté dans la veine du patient, le virus est transporté jusqu'au foie où le gène sera absorbé par les cellules hépatiques du patient et commencera à produire du facteur IX, limitant ainsi les épisodes de saignement.

La recommandation de l'EMA est basée sur les résultats de deux études prospectives, ouvertes, à dose unique et à un seul bras, dans lesquelles 57 patients adultes de sexe masculin atteints d'hémophilie B relativement sévère ou sévère ont été impliqués. Dans la première étude, les trois patients ont conservé un effet positif du traitement jusqu'à trois ans après la perfusion. Dans la deuxième étude, 52 patients ont conservé des effets positifs du traitement jusqu'à deux ans après la perfusion. On ne connaît pas encore la durée des effets bénéfiques de ce traitement unique.

Les données d'efficacité montrent que le traitement réduit significativement la fréquence des saignements par rapport aux soins standard (le taux de saignement annuel annualisé est passé de 4,19 à 1,51 saignement par an après la perfusion), permet d'atteindre des niveaux d'activité du facteur IX cliniquement pertinents et minimise la nécessité d'un traitement prophylactique de remplacement du facteur IX (96 % des sujets traités par Hemgenix ont cessé de recourir à une prophylaxie de routine).

La majorité des événements indésirables signalés ont été considérés comme légers. L'hépatotoxicité (atteinte du foie), un effet secondaire courant dû à la réaction immunitaire induite par ces thérapies géniques à base d'AAV et caractérisé par une augmentation des taux d'enzymes hépatiques appelés transaminases, a été rapportée avec Hemgenix. Cette affection peut être traitée efficacement par des corticostéroïdes. Les patients doivent également être surveillés pour les réactions liées à la perfusion. Les autres effets secondaires courants comprennent les maux de tête et les symptômes pseudo-grippaux.

Les patients traités par Hemgenix seront suivis pendant 15 ans, afin de contrôler l'efficacité et la sécurité à long terme de cette thérapie génique.

Hemgenix a été soutenu par le programme PRIME (PRIority MEdicines) de l'EMA, qui fournit un soutien scientifique et réglementaire précoce et renforcé aux médicaments qui ont un potentiel particulier pour répondre aux besoins médicaux non satisfaits des patients.

Dans son évaluation globale des données disponibles, le Comité des Thérapies Innovantes (CAT), le comité d'experts de l'EMA pour les médicaments à base de cellules et de gènes, a estimé que les bénéfices d'Hemgenix étaient supérieurs aux risques possibles chez les patients atteints d'hémophilie B. Le CHMP, le Comité des Médicaments à usage Humain de l'EMA, a approuvé l'évaluation et l'avis positif du CAT et a recommandé l'approbation de ce médicament.

L'avis du CHMP représente une étape intermédiaire sur la voie de l'accès des patients à Hemgenix. L'avis sera maintenant envoyé à la Commission Européenne pour l'adoption d'une décision sur une autorisation de mise sur le marché à l'échelle de l'UE. Une fois cette autorisation accordée, les décisions relatives au prix et au remboursement seront prises au niveau de chaque État membre, en tenant compte du rôle ou de l'utilisation potentielle de ce médicament dans le contexte du service de santé public de ce pays.

Remarques

• Le requérant pour Hemgenix est CSL Behring GmbH.
• Hemgenix a été désigné comme un médicament orphelin le 21 mars 2018. Suite à cet avis positif du CHMP, le Comité des Médicaments Orphelins (COMP) évaluera si la désignation orpheline doit être maintenue.
• Hemgenix a obtenu l'éligibilité à PRIME le 21 avril 2017 pour le traitement de l'hémophilie B sévère.

Source : https://www.ema.europa.eu/en/news/first-gene-therapy-treat-haemophilia-b

La maladie de Von Willebrand (VWD) est la maladie hémorragique héréditaire la plus fréquente et qui affecte tant les femmes que les hommes.

Il est indispensable de connaître le type de la VWD afin d’adapter et d’optimiser la prise en charge de la grossesse et du post partum.

En effet, les taux de facteur VIII et von Willebrand peuvent évoluer pendant la grossesse selon le type de VWD. Les femmes présentant un type 1 voient leur taux de facteurs augmenter et fréquemment se normaliser pendant la grossesse, pour les types 2 l’évolution est variable, pour le type 3 aucune évolution n’est attendue. C’est pour cela qu’une évaluation du type de VWD est nécessaire afin de sélectionner le traitement le plus approprié pour l’accouchement.

Les femmes atteintes de la maladie de Von Willebrand sont exposées à un risque hémorragique accru à l’accouchement et en post-partum si elles ne sont pas adéquatement traitées. Les options thérapeutiques sont individualisées et à discuter en fonction de l’évolution sous l’effet de l’imprégnation hormonale (au 3^ème trimestre). Le mode d’accouchement sera guidé par la situation obstétricale mais devra rester le moins invasif possible (forceps, ventouse).

Le traitement le plus commun de la VWD est le Minirin-DDAVP. Celui-ci, peut être administré pendant la grossesse et après l’accouchement. On évitera toutefois de le donner pendant l’accouchement (risque d’hypotension). Aucune complication néonatale ou de signe de retard de croissance intra-utérine, ni de malformations du fœtus n’ont été rapportées lors de l’utilisation de DDAVP durant le premier trimestre de la grossesse. Cependant la réponse au DDAVP varie d’une personne à l’autre et selon de type de vWD. Il ne sera pas efficace pour les types 3, certains type 2 et type 1 sévères. L’administration de concentré de facteur VIII-facteur von Willebrand sera indiqué pour gérer l’anesthésie péridurale, la délivrance et le post-partum en l’absence de normalisation des taux de facteur VIII et von Willebrand en fin de grossesse.

Les antifibrinolytiques (Acide tranexamique-Exacyl) sont extrêment efficaces pour limiter les saignements gynécologiques en post-partum.

Une étroite collaboration entre l’hématologue, l’équipe obstétricale et les anesthésistes est indispensable dès le début de la grossesse afin que la prise en charge de la maladie de von Willebrand soit optimale.

K. Meijer, K. Bouman, K.M. Sollie, R.Y.J. Tamminga et J. van der Meer

Les porteuses d’hémophilie n'ont généralement pas de tendance spontanée à l'hémorragie ; toutefois, des saignements se produisent chez certaines d'entre elles en cas d'intervention chirurgicale et de traumatisme. Lors de l'accouchement, il faut tenir compte d'un éventuel risque accru de saignement chez la mère et de la possibilité qu'elle donne naissance à un fils hémophile.

Pour ces femmes, une bonne information, une concertation précoce et un test de coagulation sont importants.

L'hémophilie est une déficience héréditaire du facteur de coagulation VIII (hémophilie A) ou du facteur de coagulation IX (hémophilie B). La gravité de l'affection est déterminée par la quantité restante de facteur de coagulation. La maladie est héréditairement liée à l'X. Les filles de patients hémophiles sont toujours porteuses. Pour chaque grossesse, il y a une chance sur quatre d'avoir un fils hémophile, une fille porteuse, un fils non hémophile ou une fille non porteuse.

Le taux plasmatique de facteur VIII ou IX chez les porteuses d’hémophilie est généralement suffisant pour ne pas provoquer de saignement, mais la dispersion est grande, car chez les femmes un seul chromosome X est inactivé de manière aléatoire, et de ce fait l'inactivation du chromosome X avec et sans le gène de l'hémophilie est parfois déséquilibrée.

Il est courant de déterminer le taux plasmatique de facteur VIII ou IX chez toutes les porteuses obligatoires et potentielles. Sur la base du taux plasmatique de facteur VIII ou IX, on ne peut que se prononcer sur le risque de saignement. Il n'est pas toujours possible de se prononcer définitivement sur le statut de porteuse ; par contre, les tests ADN peuvent apporter une réponse définitive. L’intérêt principal de la réalisation de tests ADN sur les porteuses potentielles est qu'ils permettent de déterminer la probabilité d'une descendance atteinte d'hémophilie ou d’un statut de porteuse d’hémophilie.

Diagnostic prénatal.

En cas de souhait de grossesse, il est conseillé de discuter des différentes options.

Parfois, on peut opter pour une sélection d’embryon suite à un test génétique prénatal. Cela implique un traitement FIV (Fécondation In Vitro) / ICSI (Intra Cytoplasmic Sperm Injection)  ; suite à un test génétique, on implante un embryon sans gène de l’hémophilie. Parce que l’évolution scientifique progresse rapidement à la fois en termes de traitement de l’hémophilie et de médecine de la reproduction, une conversation avec le médecin du centre d’hémophilie et le médecin du centre de médecine de la reproduction est recommandée pour avoir un aperçu de toutes les techniques et options possibles.

Il existe également plusieurs méthodes permettant de déterminer le sexe pendant la grossesse, et éventuellement de réaliser des tests ADN sur l'enfant à naître.

Cette procédure peut être réalisée au bout de 10-12 semaines d’aménorrhée ( l'absence de règles). Elle comporte un risque de fausse couche de 0,5 à 1,0 %. Si les taux propres de facteur VIII ou IX de la femme sont inférieurs à 50 % avant la réalisation de la biopsie des villosités choriales, une supplémentation en facteur VIII ou IX est nécessaire afin de prévenir les saignements. Suite à la détermination du sexe par analyse des villosités, un test ADN est effectué si le fœtus est de sexe masculin. A cet âge gestationnel, la femme peut encore choisir d'interrompre sa grossesse.

 Si la porteuse indique à l'avance qu'elle n'interrompra pas la grossesse en cas de diagnostic d'hémophilie, elle peut choisir de faire déterminer le sexe par échographie au troisième trimestre. Si le fœtus est de sexe masculin, des risques d'hémorragie à l'accouchement doivent être pris en compte. À 34 semaines, une amniocentèse peut être effectuée sur un fœtus de sexe masculin. Cette procédure comporte un risque de complications de 0,3 à 0,5 %.

Il est également possible de déterminer le sexe du fœtus grâce à l'ADN fœtal circulant dans le sang maternel au cours du premier trimestre. Ensuite, une échographie doit être réalisée pour vérifier le sexe.

Politique en matière de naissance.

Si une porteuse potentielle ou obligatoire ne souhaite pas de test prénatal, il faut envisager la possibilité que l'enfant à naître soit également atteint d'hémophilie.  La directive néerlandaise « Consensus sur l’hémophilie : traitement et responsabilité » (Consensus hemofilie: behandeling en verantwoordelijkheid) indique qu'il est recommandé aux porteuses d'hémophilie d'accoucher dans un centre aménagé pour le traitement de l'hémophilie et contient également des conseils relatifs à la substitution de facteurs.

Le taux de saignement post-partum (après l'accouchement) peut varier. Certains saignements se produisent immédiatement après l'accouchement, d'autres se déclenchent plus tard.

Mesures préventives pour la mère.

Chez la mère, les taux plasmatiques de facteur VIII et IX doivent être déterminés en fonction du type d'hémophilie. Le taux de facteur IX ne change pas, tandis qu’en général celui de facteur VIII augmente. Les taux sont mesurés au cours du premier et du troisième trimestre. Si les taux sont faibles, une supplémentation en facteur VIII ou IX est nécessaire en cas d’examen prénatal invasif. La politique relative à l'accouchement est déterminée par la valeur au troisième trimestre.

La détermination du facteur VIII ou IX en fin de grossesse doit également déterminer la politique lors du choix de l'anesthésie péridurale, ou de la substitution de facteur en cas d'épisiotomie, de rupture périnéale ou vaginale, de césarienne et d'extraction manuelle du placenta.

Mesures préventives pour l’enfant.

Les mesures préventives sont prises suivant que l’hémophilie ait ou non été exclue.

Si l'hémophilie ne peut être exclue, une vigilance accrue est nécessaire pendant le travail. S'il n'y a pas d'autres facteurs de complication, l'accouchement par voie basse est préférable. La césarienne est recommandée par une petite minorité. Les accouchements par ventouse, par forceps hauts et la surveillance invasive par électrodes crâniennes sont toutefois contre-indiqués en cas de risque d'hémophilie chez l'enfant à naître.

En termes pratiques, cela signifie que le seuil pour une césarienne primaire est plus bas, et qu'en cas de complications avérées pendant le travail le seuil de réalisation d’une césarienne secondaire doit également être bas.

Immédiatement après la naissance d'un garçon, une éprouvette de sang est prélevée afin de déterminer les taux plasmatiques de facteur VIII ou IX. On peut aussi effectuer des diagnostics sur le sang du cordon ombilical, mais le risque d'erreur est plus élevé. Dans le cas d'un travail prolongé ou difficile ou d'un accouchement artificiel, on administre du facteur VIII ou IX recombinant immédiatement après la naissance, suite à une prise de sang pour le dosage de ces facteurs, en visant un taux de 100 %.

La gestion de la grossesse et de l'accouchement nécessite une bonne collaboration entre le spécialiste de l'hémophilie, le gynécologue, le généticien clinique et le pédiatre.

L’association tient à remercier Mme Sarah De Witte pour la lecture de ce résumé.

Source : Ned. Tijdschr. Geneeskd. 2008 31 mei ;152(22)

Résumé

Par Lize F.D. van Vulpen, Iris M. Wichers, Rolf T. Urbanus et Karin P. M van Galen.

Les saignements sont fréquents dans la population générale et ne sont pas toujours reconnus comme symptôme d'un trouble de la coagulation.

Les femmes souffrant de troubles de la coagulation sont particulièrement vulnérables en raison des pertes de sang pendant les règles et l'accouchement. Une bonne anamnèse sanguine et familiale est dès lors très importante pour détecter un éventuel trouble de la coagulation sous-jacent. Chez les patientes souffrant de troubles de la coagulation, on peut éviter des complications hémorragiques potentiellement mortelles en établissant un plan de traitement individualisé et en soutenant temporairement l'hémostase.

Sur la base de 31 articles pertinents, les auteurs de cet article ont examiné quelles sont les options diagnostiques en cas de suspicion de trouble de la coagulation.

Reconnaissance d’un trouble de la coagulation.

Les patientes présentant des saignements se tournent vers différents prestataires de soins tels que médecin généraliste, gynécologue, ORL, dentiste, ... Des chercheurs américains ont constaté qu’il se passe souvent deux ans avant qu'un diagnostic de la maladie de Willebrand ne soit posé. Chez la majorité des femmes chez qui les saignements menstruels abondants étaient la manifestation d'un trouble de la coagulation sous-jacent, le diagnostic peut prendre jusqu'à huit ans. Souvent, les patientes atteintes d'un trouble de la coagulation ne trouvent pas anormal le nombre d'épisodes de saignement, car la plupart des troubles de la coagulation sont héréditaires et plusieurs membres de la famille souffrent des mêmes problèmes.  Une identification précoce est importante si l’on veut proposer aux femmes atteintes de saignements menstruels abondants un traitement ciblé.

Anamnèse.

Il est très important d’obtenir un historique détaillé des saignements et des antécédents familiaux d’une patiente présentant une suspicion de trouble de la coagulation. Les prestataires de soins de santé peuvent utiliser l'outil d'évaluation des saignements (BAT), qui est un questionnaire permettant d'évaluer la gravité de la tendance aux saignements. Un score total élevé à ce questionnaire augmente la probabilité d'un trouble sous-jacent de la coagulation. Un score « normal » ne signifie pas qu'un trouble léger de la coagulation ait été exclu. Ce questionnaire constitue la clé de voûte d'un historique complet et structuré des saignements. Un « self BAT » a également été développé, que les patientes peuvent remplir en ligne. La Société néerlandaise des patients hémophiles a mis au point un symptom checker spécialement destiné aux femmes et aux jeunes filles. (www.bloedstollling-bij-vrouwen.nl).

BAT Tool :

https://bleedingscore.certe.nl/

Tests de coagulation.

Si, sur la base de l'anamnèse, on soupçonne une tendance accrue aux saignements ou s'il y a différents types de saignements ou de (post-)saignements excessifs inexpliqués, il y a lieu d’effectuer des tests de laboratoire afin de déterminer l'hémostase. On fait ici une distinction entre les anomalies hémostatiques primaire et secondaire. Le type de saignement peut fournir une indication quant au défaut d'hémostase sous-jacent. Les troubles de l'hémostase primaire se caractérisent par des hémorragies muqueuses et des saignements importants en cas de traumatisme ou d'intervention chirurgicale. Les troubles de l'hémostase secondaire se traduisent plus souvent par des saignements prolongés et tardifs, ainsi que par des saignements des tissus profonds tels que musculaires et articulaires. Cependant, les symptômes peuvent se chevaucher.

L'examen de l'hémostase primaire consiste initialement à déterminer la numération plaquettaire et l'activité du facteur de von Willebrand (FVW). Pour étudier la fonction plaquettaire, on utilise l'agrégométrie par transmission lumineuse (LTA). On peut également étudier la sécrétion d'ATP et d'ADP dans les plaquettes. Une analyse plus approfondie peut nécessiter des études spécialisées telles que la cytométrie en flux.

En cas d'hémostase secondaire, la détermination du TCA et du TP est initialement suffisante. L'allongement du TCA ou du TP peut indiquer des déficiences sous-jacentes en facteurs de coagulation. Cependant, les déficiences légères en facteurs de coagulation, par exemple une forme légère d'hémophilie A, peuvent passer inaperçues. Des déterminations supplémentaires de l'activité des facteurs de coagulation doivent être effectuées s'il existe une forte suspicion d'altération de l'hémostase secondaire chez un patient présentant un TCA et un TP non divergents. Pour ne pas manquer un diagnostic d'hémophilie A acquise, l'activité du FVIII doit également toujours être déterminée chez ces patients.

Recherche sur l’ADN.

De nos jours, il est de plus en plus courant d’utiliser la recherche sur l’ADN. Par contre, cette démarche a moins de sens pour les patientes dont les tests de coagulation ne révèlent pas d’anomalie.

Conclusion

Une fois qu’un diagnostic de trouble de la coagulation a été posé, un traitement individualisé doit être mis en place dans un centre de traitement spécialisé dans l'hémostase. En raison de la sensibilité limitée des questionnaires et des tests de diagnostic, il peut être compliqué de poser le bon diagnostic. Par exemple, chez une patiente présentant un léger déficit en FVIII, les résultats du dosage du TCA et du TP ainsi que des tests de la fonction plaquettaire sont non divergents. Il est également difficile de poser le bon diagnostic chez les patientes présentant un léger déficit en facteurs de coagulation ou une tendance aux saignements mal comprise, alors même qu'un plan de traitement individuel et une évaluation correcte du risque de complications hémorragiques sont également bénéfiques pour ces patientes. En cas de doute, il est conseillé de consulter un spécialiste de la coagulation sanguine.

L’association tient à remercier Mme Sarah De Witte pour la création de ce résumé.

Source article : Ned. Tijdschrift geneeskunde 2020;164:D4181

Herman est avec nous tous au bout de son chemin.

Ce chemin, qui a été parfois difficile, il l’a parcouru de manière courageuse, en donnant tout ce qu’il pouvait de sa personne généreuse, positive et très solidaire.

Durant ces 12 dernières années, nous avons apprécié l’action de Herman à l’Association des Hémophiles, au conseil d’administration. Avec Patrick Finders-Binje, il a proposé à l’Association une co-présidence, pour y développer une nouvelle énergie, une autre énergie.

Dans un contexte social changeant, où la communication avec les patients se transforme, dans un contexte médical qui évolue, avec de nouveaux traitements de la maladie, avec un monde médical et hospitalier restructuré, avec de nouvelles stratégies de l’industrie pharmaceutique, dans un contexte politique et institutionnel parfois difficile à comprendre. Herman et Patrick ont trouvé l’énergie, en plus de leur activité professionnelle prenante, pour suggérer la « mise à jour » de l’association.

La disparition tragique de Patrick Finders-Binje en 2020 nous a touchés au plus profond de nous-mêmes. Herman a repris le collier, accomplissant seul un travail qui était bien partagé avec Patrick.

Aujourd’hui, sans Herman, nous sommes désemparés. Le bel hommage que nous pouvons lui rendre est de ne pas laisser tomber.

Evoquons ici quelques faits et attitudes qui ont été remarquables sous la présidence d’Herman.

Le sens du service. Notre association a été orientée vers ses membres, sans gaspiller des forces en préoccupations secondaires. Que les préoccupations des membres soient personnelles ou plus collectives, la priorité a été de leur apporter une réponse valable.

La dimension internationale. Notre association ne s’est pas cantonnée dans ses frontières. Nous avons été actifs au niveau européen, et au niveau mondial, Herman encourageant notre présence dans ces instances internationales où nous avons été reconnus, en dépit de notre petite taille. Nous tentons aussi d’établir un courant de coopération avec des pays, comme la Côte d’Ivoire, où manquent les produits de traitement, les équipements, les encadrements médicaux et l’organisation.

La confiance entre nous. La répartition des tâches était bien organisée, dans un climat de confiance, chacune et chacun prenant en charge ce qu’il était en mesure d’accomplir.

Le respect de chaque personne. Nos membres hémophiles d’abord, nos bénévoles, nos interlocuteurs, … tout le monde a eu droit au respect, à l’écoute attentive et à la recherche de solutions.

Le désintéressement. Herman n’a jamais compté son temps consacré à l’Association des Hémophiles. Combien de courriers venant d’Herman ont-ils été rédigés au milieu ou au bout de la nuit ? A combien de réunions a-t-il participé en étant obligé de les combiner avec son activité professionnelle ? Combien de soirées a-t-il consacrées à l’association ?

Et puis, une formidable capacité de détachement, ou plutôt d’abnégation. Être souriant en ayant mal, être constructif en manquant de force, comprendre la faiblesse des uns et des autres, telles étaient les « marques » de Herman. Impressionnant.

Nous sommes désormais orphelins d’une belle personne, exemplaire.

Nous nous plaçons à côté de ses proches, de Christine et de Patrick, des amis que nous connaissons bien, à côté de ses proches que nous connaissons peu.

Nous gardons précieusement la trace laissée par Herman. Nous poursuivrons, c’est ce qu’il a mérité, et qu’il mérite.

Au revoir Président, salut l’ami.

Herman De Smet.pdf